肠道微生物组与一种常见脑部疾病之间的关系

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图片来自Endothelial TLR4 and the microbiome drive cerebral cavernous malformations

肠道微生物组中的细菌促使脑海绵状血管瘤（CCMs）的形成。这是根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员与2017年2月14日在Nature发表新研究得出的结论。该小组（由心血管医学教授Mark Kahn领导）的研究表明，对于这种脑血管疾病，改变患者的微生物组可能是一种有效的治疗方法。CCM的发病率为1/100-1/200，主要有两种形式，一种是散发的，大约占80％，老年人最常见，剩下的20％是家族遗传性的。

在2016年，Kahn实验室发现了内皮细胞的分子机制，这是CCM形成的基础。在发表于Nature的这一研究中，该小组发现了该分子通路是被细菌脂多糖（LPS）分子的受体TLR4所激活的。细菌脂多糖对脑内皮细胞TLR4的激活大大加快了CCM的形成。相反，如果内皮细胞的TLR4基因被敲除，或者使用阻断TLR4功能的药物处理小鼠，则可以防止CCM的形成。

由于TLR4主要响应来自革兰氏阴性细菌的LPS，因此Kahn实验室的AlanTang博士提出了动物肠道微生物组中的细菌可能会促进CCM形成的假设。为了验证这个假设，他用无菌条件下饲养的（与费城儿童医院合作）或用抗生素处理使其肠内细菌数量减少的老鼠来研究CCM的形成。结果显示上述两种处理方法均可使CCM形成显著减少，表明细菌在CCM的病理学中起着关键作用。

接着，该团队寻找证据以证明细菌LPS-TLR4信号传导机制可能也适用于人类CCM的形成。他们与新墨西哥大学以及加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员合作。这些合作伙伴研究了数百例这样的患者：他们的CCM基因中携带相同的突变但疾病进程大不相同。

Kahn说：这些患者中，有些在两岁时经历了严重的脑卒中，另外一些患者一生中没有任何症状。到底是什么使疾病的结果差异如此之大呢？

与新墨西哥大学以及加利福尼亚大学旧金山分校的团队合作，他们发现那些提高TLR4数量的基因变异与CCM病灶的数量增加相关，表明在小鼠中鉴定的LPS-TLR4信号传导的关键作用在人类自身也存在。

这些研究发现了微生物组与常见脑血管疾病之间意想不到的直接联系。Kahn说：这表明阻断TLR4信号传导或改变微生物组的疗法可能可被用于治疗这种疾病。

参考文献：Endothelial TLR4 and the microbiome drive cerebral cavernous malformations, Nature (2017). nature.com/articles/doi:10.1038/nature22075

本文由侯秋科博士翻译，江舜尧修改并编辑。

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